Antihistaminikler

İnsan dokularında bulunan H1, H2, H3, H4 reseptörleri tespit edilmiştir. Antihistaminik ilaçların bir bölümü, sadece histamin H1 reseptörlerini bloke ederler. Bunlara klasik antihistaminikler denilir. H1, reseptör blokeri antihistaminiklerin en önemli kullanılış yeri alerjik hastalıklardır.
H2-reseptör blokörlerinin klinik bakımdan en önemli etkileri, histaminin midedeki asit salgılatıcı etkisini güçlü bir şekilde bloke etmeleridir. H3-ve H4-reseptör antagonistleri için geçerli klinik kullanım yoktur.

A-H1 reseptör antagonistleri
Tüm H1 antagonistleri geri dönüşlü olarak  H1 reseptörlerini bloke ederler. İlk nesil H1-reseptör blokerlerinden bazıları (örneğin, difenhidramin, klemastin, prometazin), kolinerjik reseptörleri de güçlü olarak bloke erdeler. Bu da antikolinerjik sendroma (örneğin, sinüs taşikardisi, kuru cilt, kuru mukoza, büyümüş göz bebekleri, ileus, idrar retansiyonu, ajite deliryum) neden olabilir. H1-reseptör blokerleri kortikal sinir iletimini bozabilir ve sodyum kanallarını bloke edebilir. Bu etkiler, sedasyonu arttırabilir, aynı zamanda nöbet aktivitesine de neden olabilir. Kalp hücrelerinde sodyum kanal blokajı QRS aralığı uzaması ve aritmilerle kendini gösteren iletim gecikmelerine neden olabilir.
Doksilamin muhtemelen kas hücrelerinde sarkolemma hasarı ile rabdomyoliz yapabilir. Direk kendi toksisitesi söz konusudur.  Antihistaminiklerden fenotiyazin sınıfı (örneğin, prometazin) alfa-adrenerjik bloke edici aktiviteye sahiptir ve hipotansiyona neden olabilir.
H1 reseptör blokeri antihistaminler 6 yapısal sınıfa ayrılır:
1-Alkilaminler ( bromfeniramin, klorfeniramin, deksklorfeniramin, feniramin, triprolidin)
2-Etanolaminlerin (carbinoksamin, klemastin, dimenhydrinate, difenhidramin, doksilamin)
3-Etilendiaminler (pirilamin, tripelenamin)
4-Fenotiyazinler (methdilazine, prometazin, trimeprazine)
5-Piperidinler (siproheptadin, feksofenadin, loratadin), terfenadin ve astemizol kalpte ritim bozukluğu yapabileceğinden tercih edilmemelidir.
6-Piperazinler (setirizin, siklizin, hidroksizin, levocetirizine, meclizine)

Feksofenadin, loratadin, desloratadin, astemizol, setirizin, ve levosetirizin periferik seçici H1-reseptör antagonistleridir. Desloratadin bunların en güçlüsüdür. Periferiik H1 reseptörlerine çok daha seçici bağlanırlar ve diğer antihistaminiklerden farklı olarak kolinerjik ve alfa-adrenerjik reseptörler için daha düşük bir bağlanma afinitesine sahiptirler. Bu özellikleri nedeniyle belirgin bir kullanım avantajları vardır. Bu grup antihistaminikler periferik histamin reseptörleri için özgündür, buna bağlı olarak  merkezi sinir sistemi (MSS) depresyonu da dahil olmak üzere birçok yan etki görülmez; görme bulanıklığı, ağız kuruluğu, taşikardi vb. Bu ilaçlar genellikle alerjik rinit ve kronik idiyopatik ürtiker tedavisinde kullanılır.
Sedasyona yol açmayan antihistaminiklerden ikisi, terfenadin ve astemizol, QT aralığı ve uzamasına neden olur, bu da klinik olarak kendini torsades de pointes olarak gösterebilir. Astemizol ve terfenadin ABD’de kulanımı yasaklanmıştır.  Terfenadinin farmakolojik olarak aktif metaboliti feksofenadin, terfenadin ile değiştirilmiştir. Feksofenadin ile sadece bir vakada ventriküler fibrilasyon ventriküler taşikardi ve dejenere ilerleyen QT uzaması bildirilmiştir.
Setirizin ve L-enantiyomeri Levosetirizin (setirizin ve levosetirizin, hidroksizinin iki metabolik türevidir. Torsades de pointes ve ile ilişkili bulunmamıştır.
Difenhidramin, EKG'de QT aralığını uzattığı bilinmektedir. QT uzaması muhtemelen, kullanım sırasında oluşan sinüs taşikardisine bağlıdır. Torsades de pointes, difenhidramin ile belgelenmemiştir
Selektif sedasyona yol açmayan H1 antagonistlerinden yeni bir sınıf, norpiperidine imidazoazepines’in klinik çalışmalarında  kardiak ritim bozukluğu insidansında bir artış söz konusudur.
Lucero ve arkadaşları, yeni bir H1 agonistti olan  bilastine üzerinde çalışmışlardır. 2010 yılında, alerjik rinokonjunktivit ve ürtiker tedavisi için,  erişkinlerde ve 12 yaşından büyük çocuklarda Avrupa Birliğinde bu ajanın kullanımına izin verilmiştir.

B-H2 reseptör antagonistleri
H2 reseptörlerinin primer olarak mide asidi salgısını düzenleyici etkisi vardır.
cimetidine (Tagamet), ranitidine (Zantac), nizatidine (Axid), famotidine (Famodin)
MSS’de  histamin (H1, H2) reseptörleri, uyanma, ısı, nöroendokrin ve vejetatif fonksiyonların düzenlenmesi gibi faaliyetleri kontrol eder. Ülser profilaksisi için  tedavi dozunda kullanıldığında, bazen ilaç kaynaklı hezeyan (delirium) görülebilir.  Bu antihistaminikler yüksek dozda alındığında, toksik etkileri fazla değildir. Simetidin ile gözlenen, birincil yan etki konfüzyondur. Simetidin, aynı zamanda hepatik oksidasyondan sorumlu sitokrom P450 enzimini bloke eder. Bu nedenle, propranolol, karbamazepin, kinidin, teofilin ve bazı trisiklik antidepresanlar olmak üzere çeşitli ilaçların metabolizmasını inhibe eder.

Diğer H2-reseptör blokerleri (örneğin, ranitidin, famotidin) hepatik oksidasyonı etklemez. Simetidin ve ranitidin’in değişik tipte kan sitopenileri ile ilişkli olduğu yönünde bulgular var olmasına rağmen bu tür reaksiyonların genel görülme olasılığı düşüktür. Simetidin ve ranitidin’in nötropeni, agranülositoz, trombositopeni ve pansitopeni de dahil kan diskrazilerine yol açtığı bildirilmiştir. Famotidin ve nizatidin’in bu tür sitopenilerle ilişkili bulunmamıştır. Famotidin böbrek hastalarında dikkatli kullanılmalıdır.

C-H3 reseptör antagonistleri
H3 reseptörleri, histamin ve diğer sinir iletim sinyallerinin salınımını kontrol eder. Bu reseptörlerin uyanıklık, bilişsel fonksiyonlar ve açlık üzerine çeşitli klinik etkileri olabilir.  H3 reseptör modülasyonu ile obezite, epilepsi, kognitif bozukluklar, Alzheimer hastalığı, şizofreni, nöropatik ağrı, DEHB, uyku-uyanıklık bozuklukları, antipsikotiklere bağlı kilo alımı, bağımlılık vb pek çok  bozuklukların tedavisine yönelik çalışmalar halen devam etmektedir.
Şu anda, herhangi bir H3 antagonisti ticari ürün olarak piyasada bulunmamaktadır. Fakat  conessine, diazepam, amidler ve diamin dihydrobenzoxathiin, bifenil sülfonamid, benzokinolin ve türevleri vb ilaçların H3 reseptörlerini etkilediği gösterilmiştir.

D-H4 reseptör antagonistleri
H4 reseptörleri hematopoetik sistem hücreleri (dendritik hücreler, mast hücreleri, eozinofiller, bazofiller, T hücreleri, NK hücreleri) üzerinde tespit edilmiştir.  Bu reseptör için afinitesi yüksek çeşitli ligandlar tespit edilmiştir. Bu reseptörlerin modülasyonu ile  inflamasyon, kaşıntı ve otoimmün hastalıklar ilişkili bozuklukların tedavisi mümkün olabilir. Astım, dermatit, ve rinit tedavisi için H4 reseptörü içeren Faz II klinik çalışmalar devam etmektedir.

Yorum Yaz

Yorum Yapabilmek İçin Lütfen Üye Girişi Yapınız.

Forum Köşemiz