Myasthenia Gravis

Myasthenia gravis, istemli kasların tekrarlayan aktivitesi ile artan, dinlenmekle ve antikolinesterazlarla tamamen veya kısmen düzelen anormal kas yorgunluğu ile karakterize, otoimmün kökenli nöromusküler bir hastalık olarak tanımlanmaktadır.
En önemli klinik bulgu iskelet kaslarında zayıflık ve yorgunluktur.
Hastalık remisyon ve alevlenmeler ile seyreder.
Myasthenia gravisli hastaların %10’unda timoma, %70 kadarında timus hiperplazisi bulunur. Hastaların büyük kısmı timektomiden yarar görmektedir
Görülme sıklığı: Bir çok Avrupa ülkesi ve A.B.D.’de yapılan epidemiyolojik çalışmalarda elde edilen farklı değerler Myasthenia gravis’in insidansı 4-15/ milyon/ yıl, prevalansı ise 45-150/ milyon arasında değişmektedir.
Yaş grubu: En sık ortaya çıkış yaşı kadınlarda 20-30 yaş arası ve 50 yaş üstü olmak üzere bimodal, erkeklerde ise 50 yaşın üstündedir. Kadınlarda erkeklere göre daha sık, yaşlılarda ise kadın ve erkekte aynı oranda görülür. Myasthenia gravis 1 yaşın altında görülmez, 1-10 yaşları arasında da nadirdir. Semptomlarortalama 3. dekatta başlar, erkeklerde yüksek oranda timoma ile birliktelik vardır.
Hastalık çoğu zaman göz bulgularıyla, en sık olarak da pitozis (göz kapağında düşme) ile başlar ve buna diplopi (çift görme) eşlik eder. Hastaların %15’inde kas zayıflığı göz çevresindeki kaslar ve göz kapağı ile sınırlıdır. Hastaların çoğunda ise oküler bulgulara, kısa zamanda ağız ve yutak kasları ve uzuv(ekstremite) kaslarına ait belirtiler eklenir, bu durum Jeneralize myasthenia gravis olarak adlandırılır. En önemli klinik bulgu iskelet kaslarında zayıflık ve yorgunluktur. Yüz ve yutma kasların tutulumunda karakteristik yüz ve gülümseme, nazal konuşma, çiğneme ve yutma zorluğu ortaya çıkar. Jeneralize kas zayıflığı genellikle ekstremite proksimal kasları, diyafragma ve boyun ekstansör kaslarını etkiler. Hastalık göz kaslarında başlayabildiği gibi yutma kaslarında da da başlayabilir. Ekstremite kaslarına ait belirtilerle başlaması daha nadirdir ve daha çok gençlerde görülür. Eğer hastanın klinik tablosu entübasyon ve mekanik ventilasyon(solunum cihazına bağlanma) gerektiriyorsa, bu durum Myasthenik kriz olarak adlandırılır.
Pitoz (göz kapağında düşme) genellikle tek taraflıdır, iki taraflı olduğu zaman asimetrik olması dikkat çekicidir. Göz çevresindeki kasların kas tutulumu genellikle bilateraldir ve belli bir paterne uymaz. Güçsüz kas dağılımı belli bir sinir dağılımını düşündürmez.
Bu nedenle her türlü göz hareket  bozukluğunda akla myasthenia gravis gelmelidir.
Muskulus orbikularis okuli zaafı myasthenia gravis de sabit birbulgudur. Remisyondaki hastalarda bile tek bulgu olabilir. Genellikle bilateral yüz zaafı olan hastalarda ağzın yatay yerine dikey yönde kayması
şeklinde tipik bir gülüşe neden olur (myastenik ‘snarl’). Muayene bulguları motor alana sınırlıdır. Kemik ve ter refleksleri normaldir, hatta canlıbulunabilir. Duyu muayenesi normaldir.
Hastalıkta otoantikorlar çizgili kaslarda postsinaptik olarak yerleşmiş olan asetil kolin reseptörlerine karşı oluşur. Anti-AchR antikorları B lenfositleri tarafından yapılır, ancak otoimmün cevabın oluşumunda T helperların da katkısı gerekir. Otoimmün yanıtın nasıl başladığı bilinmemektedir. Myasthenia gravisli hastaların %10’unda timoma,
%70 kadarında timus hiperplazisi bulunur. Hastaların büyük bir kısmı timektomiden yarar görür. Bağışıklık sisteminde kendi antijenlerine cevap veren ‘zararlı’ T hücrelerinin yok edildiği yer timustur.Ancak timusun hastalığın başlangıcından mı sorumlu olduğu yoksa immunolojik sürecin daha sonraki aşamalarında mı devreye girdiği bilinmemektedir.
HLA ile ilişkili genetik bir predispozisyon söz konusudur. Timomasız gençlerde A1, B8, DRw3 pozitifdir. Timomasız yaşlılarda ise A3, B7, DRw2 pozitiftir ancak timomalı hastalarda bu işaretleyiciler saptanmamıştır. 
Osserman ve Genkins Sınıflandırması
1- Pediatrik M.G.
A- Neonatal grup (%1) -M.G’li annelerin bebekleri
-Kendiliğinden iyileşir ve doğumdan sonra 6 haftadan uzun sürmez
-Plasenta vasıtasıyla geçen asetilkolin reseptörlerine bağlı olduğu düşünülmektedir.
B- Juvenil grup (%9) -M.G. olmayan anne
-Doğumdan puberteye kadar herhangi bir dönemde ortaya çıkar
-Kalıcı olmaya meyillidir.
-Ailede diğer bireylerde bulunur.
-Erişkin M.G. gibi sınıflandırılabilir.
2- Erişkin M.G.
A- Grup I. Oküler M.G. (%15-20)
-Sadece oküler kaslar ile sınırlıdır
-%40 hastada jeneralize gruba geçiş olur
-Periferik kas gruplarında EMG sonuçlarının (+) olabilir
B- Grup IIa. Hafif jeneralize (%30)
-Kranial, ekstremite ve gövde kaslarını tutar
-Solunum kaslarının korunur
-Antikolinesteraz tedaviye iyi yanıt alınır
-Düşük mortalite
C- Grup IIb. Orta derecede  ciddi jeneralize M.G. (%20)
-Belirgin diplopi ve ptozis
-Bulbar kas tutulumu olan; disartri, disfaji, beslenme zorluğu
-Ekstremitelerde zayıflık
-Egzersiz intoleransı
D- GrupIII. Akut fulminan M.G. (%11)
-Hastalığın aniden ortaya çıkması
-En ciddi semptomların 6 ay içinde görülmesi
-Erken dönemde solunum kasları tutulumu
-Bulbar, ekstremite ve gövde kaslarında ciddi
zayıflık
-Antikolinesteraz tedaviye düşük yanıt
-Sık tekrarlayan krizler
-Yüksek mortalite
-Diğer gruplardan daha sık timoma görülme insidansı
E- Grup IV. Geç ciddi hastalık (%9)
-Hafif hastalıktan ciddi tabloya 2 yıl içinde geçiş
-Yüksek timoma insidansı
-Rölatif olarak kötü prognoz 

Myasthenia Gravis’de Tanı Yöntemleri
Okülobulber bulguları olan ve tipik myastenik yüzü olan (simetrik olmayan düşük göz kapakları, rölatif olarak hareketsiz olan köşeleri yere dönük olan dudaklar, çoğunlukla karmaşık bir gülümseme, elle kapatılan çene) hastada tanı çok kolaylıkla konur. Ancak sadece hastaların çok az kısmı bu safhada doktora başvurur. Çoğunlukla pitozis, diplopi, çiğneme veya konuşma güçlüğü ile hastalar başvurur ve serebrovasküler hastalık varlığı şüphesi ile tanı atlanabilir. Ancak öyküde aktivite ile artan şikayetlerin varlığı ve spontan remisyonlar myasthenia gravis tanısını destekler. Asetilkolin esteraz ile kas gücünde objektif ve net düzelme ile tanı konur.
Myasthenia gravis tanı algoritması
Tanı - Öykü (okülobulber zaaf, alevlenme, remisyon)
- Antikolinesterazlara net cevap
İnceleme (tanıya destek) - Ardışık sinir uyarımı ve /veya tek lif EMG
-Anti-asetilkolin reseptör antikor tayini
- Timus incelenmesi
 
Tanıda kısa etkili adrophonium kloride (tensillon) veya daha uzun etkili neostigmin bromid (prostigmin) kullanılır. Edrophonium klorid’in etkisi birkaç saniyede başlar ve birkaç dakikada sona erer. 10 mg’lık ampül formları olan edrophonium klorid’in önce 2 mg’ını intravenöz olarak verip 1 dakika beklemek, cevap alınamazsa gerisini vermek gerekir. Neostigmin bromid’in etkisi ise 20 dakika kadar sonra başlar ve 2 saat sürer. İki ampül neostigmin bromid, 0.4 mg atropin ile birlikte intramusküler olarak yapılır. Bu testler motor nöron hastalığı ve poliomyelit gibi bazı hastalıklarda hafif pozitif olabilir. Ama genellikle cevap myasthenia gravis de olduğu kadar net ve
tekrarlanabilir değildir. Tanıda EMG ve anti-AchR antikor tayini de yararlı olmakla birlikte negatif olmaları myasthenia gravis tanısını dışlamaz. En zor tanı oküler  myasthenia gravis de konur. Bazen pitoz ve göz hareket bozukluğu asetilkolin esterazlara yanıt vermez. Ardışık uyarım testlerinde dekrement (kas aksiyon potansiyel amplitüdünde tipik düşme) saptanmaz ve olguların yarısında anti AchR antikoru tespit edilemez. Okuler myasthenia gravis de ayrıca Anti-Musk antikorları da bulunmaz. Sonuç olarak sadece tek lif EMG si tanıyı desteklemede bize yardımcı olabilir. Anamnez bize kuvvetle myasthenia gravisi düşündürüyor ise steroidlere alınan yanıtla da tanı konulabilir.
Elektromiyografi (EMG)
Ardışık sinir uyarım testleri; sinire supramaksimal düşük frekanslı (2 Hz veya 3 Hz) ardışık uyarım verilir ve birbirini izleyen bileşik kas aksiyon potansiyellerinin amplitüdünde tipik bir düşme (myasthenik dekrement) kaydedilir. Elde edilen ilk potansiyele göre %10 veya daha fazla düşüş varsa anlamlı olarak kabul edilir. Bu düşüşün myasthenia graviste birkaç patterni vardır. Bu testi distal kaslarda yapmak daha kolaydır, ancak proksimal kaslarda ve yüz kaslarında myasthenik dekrementi ortaya çıkarmak daha olasıdır. Remisyonda olmayan ve çok hafif olmayan jeneralize myesthenia gravesli hastaların %95’inde dekrement bulunabilir. Tek lif EMG’si nöromüsküler iletideki defekti taramak için daha sensitif bir metoddur. Tüm myasthenik hastalarda artmış “jitter” bulunur. Özellikle güçsüz bir kasta jitter’in normal bulunması myasthenia gravis tanısını dışlar. Tek lif EMG si özellikle oküler myastheni ve hafif jeneralize olgularda çok yararlıdır. Testin duyarlılığı çok yüksek olmasına rağmen, spesifitesi ardışık sinir uyarımına göre daha düşüktür.
Anti-asetilkolin Reseptör Antikorları
Bu antikorlar myasthenia gravis için oldukça özgündür. Antiasetilkolin reseptör antikorları jeneralize myasthenia gravis’li hastaların %85’inde  pozitiftir. Timomalı hastaların hemen tamamında pozitifdir. Ancak oküler myasthenili hastaların sadece %50’sinde pozitifdir. Bazı hastalarda ise ilk testte negatif olduğu halde daha sonra pozitif bulunabilir. Bu nedenle test tekrarlanmalıdır.  Diğer antikorlar Anti-asetil kolin reseptör antikorları devamlı negatif olan myasthenik hastalara “seroloji negatif myasthenia gravis” denir. Bu hastalarda son zamanlarda kasa spesifik tirozin kinaz reseptörüne karşı antikor bulunmuştur (anti-MuSK antikorları). Bu enzim postsnaptik membranın normal yapısını sağlamakta ve asetilkolin esteraz reseptörlerinin kümelenmesini sağlamaktadır. Scuderi ve arkadaşları çoğunluğu kadın olan anti-MuSK antikoru positif olan hastaların spesifik bir klinik tablosunun olduğunu söylemişlerdir.
Radyolojik Görüntüleme
Timus dokusu ilk beş yıllık yaşam boyunca tüm radyolojik inceleme yöntemleri ile dörtgen şeklinde, homojen iç yapıda, bikonveks kenarlı ve geniş tabanlı sternal ilişkide bir doku olarak görüntülenmektedir. 0-5 yaş arasında % 100 bu görünümde olan timus dokusu 5-10 yaş grubunda % 33 ve 10-15 yaş grubunda % 11 oranında aynı görünümü korur. 15 yaşından sonra bikonkav, düzgün kenarlı ve sternumla ilişkisi en aza inmiş üçgen şeklinde bir görünüm kazanır.
Ön mediastinal bölge yağ, lenfoid doku ve değişik büyüklükteki artık timus dokusundan oluşmuştur. Kaynak doku ne olursa olsun PA göğüs grafisinde ön-üst mediastende genişleme görülür. Kitlenin kenarları düzgün veya lobule olabilir. Lateral grafide retrosternal bölge yumuşak doku kitlesi ile dolu olup trakea da bası ve az da olsa arkaya doğru yer değiştirme saptanır. Akciğer grafisi, sonografi ve BT görüntüleme yöntemleri ile timoma varlığı araştırılır. Bu tetkiklerde vasküler bir patoloji düşünüldüğünde MRG’ nin tanıya katkısı olur. Timoma sıklıkla asemptomatik olmakla birlikte erişkinde miyasthenia gravis nedenlerinden birisidir. PA ve lateral göğüs grafilerindeki mediastinal genişlemeye ek olarak sonografide homojen veya heterojen, kaba bir eko paterni izlenir. BT en hassas görüntüleme yöntemi olup bezin şekli, iç yapısı varsa kalsifikasyonların saptanması, sağ ve sol lobun kalınlık ölçümlerine olanak tanır. MRG’ nin tanıda BT’ ye üstünlüğü yoktur. Normal timus, timik kitlenin tersine BT’ de komşu büyük damarlara bitişik olmasına rağmen onları deforme etmez. Nadir rastlanan timik kistler ayrı tutulduğunda, timik genişleme genellikle timoma nedeniyle oluşmaktadır.Diğer tümörler ise malign lenfoma, timik karsinoid ve timik karsinomlardır.

Myasthenia Gravis’de Medikal Tedavi
Myasthenia gravis medikal tedavisi antikolinesteraz ajan kullanımını, immunoterapiyi (kortikosteroid, azathiopurine, immunoglobulin) ve plazmaferezi içermektedir. Hastalığın alevlenme ve spontan remisyonlarla gitmesi ve ağırlık derecesinin her hastada farklı olması tedavi sonuçlarını değerlendirmeyi güçleştirmektedir. İlaçların hangi kombinasyon halinde ve dozda kullanılacağı hakkında kesin formüller öne sürülememektedir. Hekime ve hastaya göre tedavide değişiklikler söz konusudur.
 
Myasthenia gravis’de uygulanabilecek tedavi şemaları:
Genç jenarilize MG
Bulber belirtiler geri planda ise sırasıyla
- Uygun dozda AKE
- Optimal durumda timektomi
- Timektomi sonrası olabildiğince beklemek, gerektiğinde immünsüpresif başlamak
Bulber belirtiler ön planda ise sırasıyla
- Uygun dozda AKE
- Steroid ve/veya İVİg (İVİg yerine plazmaferez olabilir)
- Optimal durumda timektomi
Yaşlı MG
Bulber belirtiler ön planda ise sırasıyla
- Uygun dozda AKE
- Steroid
- Timoma varsa mutlaka, yoksa <60 yaşında hastada
hastanın isteği doğrultusunda timektomi (optimal durumdayken)
- Timektomi söz konusu değilse steroide ek azathioprine
- Gerektiğinde İVİg
Sadece oküler belirtiler varsa sırasıyla
- Uygun dozda AKE
- Yakınmalar sürüyorsa düşük doz günaşırı steroid

Tüm seçeneklerde amaç
- AKE’i kesmek veya düşük bir seviyede tutmak
- Steroidleri gün aşırı hale getirmek ve hastanın tolere
edebileceği en düşük seviyeye yavaşça indirmek
(genellikle kesmemek)
- Diğer immünsüpresifleri hastanın tolere edebileceği en
düşük seviyeye indirmek

Antikolinesterazlar (AKE)
AKE asetilkolinin yıkılmasını engelleyerek sinaptik aralıkta daha uzun süre kalmasını sağlamaktadır. Tedavide en sık kullanılan ajan piridostigmin bromid’in (mestinon) 60 mg’lık oral formudur. Etkisi 15-30 dakikada başlar, 1-2 saatte maksimuma erişmekte ve 3-4 saat sürmektedir. Ayrıca neostigmin bromid (prostigmin) ve ambenonium klorid (mytelase) kullanılabilecek ajanlardır. AKE’ı belirtiler ortaya çıkmaya başladığı zaman almak gerekir. Beklenen ilacı aldıktan 1-2 saat sonra belirtilerin azalması veya kaybolmasıdır. Hastalığın şiddetine göre günde 1-8 draje arası almak çoğu zaman yeterlidir. Ağır hastalarda 2-3 saatte bir 2 drajeye kadar (12x120 mg) çıkmak gerekebilmektedir. Hastalığın ağır dönemlerinde AKE’ı olabildiğince 24 saat içine eşit aralıklarla yaymak gerekir. Timik tümörü olmayan hafif vakalarda, timektomi sonrası parsiyel remisyon gösteren hastalarda ve saf oküler myastenide antikolinesteraz ilaç kullanımı belkide tedavinin tek formudur. İmmünsüpresif başlanmışsa amaç, immünsüpresif ajan etkisini gösterdikçe AKE dozunu azaltmak ve hasta remisyona girdiğinde AKE’ı kesmektir.
Kortikosteroidler
Orta ile ciddi jeneralize güçsüzlüğü olan, antikolinesteraz ilaçlara yetersiz yanıt gösteren myastenik hastalarda uzun dönem kortikosteroid tedavisi Pascuzzi ve arkadaşları tarafından en dengeli ve efektif tedavi şekli olarak büyük serili hasta çalışmalarında tanımlanmıştır. Kortikosteroidler hastaların büyük çoğunluğunu tamamen düzeltmekte ve düzelme 4-6 hafta içinde görülebilmektedir. Ancak düzelme süreci dahada uzayabilmektedir. Genellikle kullanılan kortikosteroid tedavi formu prednizon veya eş değer dozda prednizolondur. 15-20 mg/gün dozu ile başlar, başarılı klinik cevap elde edilene veya günlük doz 50-60 mg’a ulaşana kadar doz derece derece artırılır. Hastaların bir bölümünde predznizolon kullanımı sonrası 1 hafta-10 gün sonrasında kas zaafı geçici olarak artabilir. Özellikle bulber zaafı olan olgularda bu nedenle denge bozulabilmekte ve solunum güçlüğü izlenebilmektedir. Bu bakımdan ilaca düşük dozda başlamak birkaç günde bir dozun yükseltilmesi ile istenilen doza çıkmak daha güvenilir bir yoldur. Hastanede yatan hastada, solunumun korunabileceği şartlar sağlanabiliyorsa doğrudan yüksek doz başlanabilir. Prednizolon başlandıktan sonra hastada belirgin bir iyileşme elde edilince ilaç dozu düşürülmeye başlanır. İlaç günaşırı 10-20 mg gibi bir idame dozunda sürekli olarak tutulur. İlaç dozu düşürülürken ya da kesildikten sonra alevlenme olursa yeniden yüksekçe bir doza çıkarak vermek ve yeni bir immünsüpresif eklemeyi düşünmek gerekir.
Azothioprine ve Diğer İmmünsüpresif İlaçlar
Azothioprine, kortikosteroid alamayan hastalarda, kortikosteroid dozu düşürülürken alevlenme olduğunda, kortikosteroid dozu hızlıca düşürülmek istendiğinde tedaviye eklenebilir. Tedavi 50 mg (1 tablet) birkaç gün, günde 2  kez olarak başlanır. Eğer tolere edilirse doz 2-3 mg/kg/gün (150-250 mg/gün)’e çıkartılır. Buna rağmen azothiopurine ile ilerleme daha yavaş gözlenir ve belirgin yanıt aylar ile yıllar içinde oluşur. Karaciğer ve lökositler üzerine toksik etki gözlenebildiğinden karaciğer fonksiyon testleri ve kan sayımı ile izlem gerekir. Azothiopurine’e göre daha az kullanılan cyclophosphamide ve cyclosporine-A etkileri daha çabuk ortaya çıkan ancak yan etkileri daha çok olan immünsüpresiflerdir. Mycophenolate mofetil de yeni denenen ilaçlar arsındadır.
İntravenöz İmmünglobulin (IVIG) ve Plazmaferez
Birbirlerine üstünlükleri kanıtlanmamış iki tedavi yöntemidir. Plazmaferezin yan etkileri (enfeksiyon, hipovolemi) intravenöz immünglobilin tedavisine göre daha fazladır. Bu iki ajan ani bozulmalarda kısa süreli olarak ya da diğer immünsüpresifler ile iyi kontrol altına alınamayan durumlarda uzun süreli kullanılabilen tedavi şekilleridir. Birkaç gün içinde başlayan olumlu etki birkaç haftada sona ereceğinden bunların tek başına kullanılması söz konusu değildir. Mutlaka başka bir immünsüpresife ek olarak ya da timektomi öncesi hazırlık amacıyla kullanılırlar. İntravenöz immünglobulin genellikle myasthenia gravisin kısa dönem kontrolünde faydalıdır. Genellikle doz 2 gr/kg’ dır ve 3 ila 5 güne bölünmektedir. Çeşitli küçük seriler intravenöz immünglobulinin etkisinin plazmafereze eşit olduğunu göstermektedir. Plazmaferez; respiratuar tutulumu olan daha akut hastaları stabilize etmek için kullanılır. Goti ve arkadaşları pridostigminin etkisi olmazken, plasmaferezin 1. dakika zorlu ekspirasyon volümünü (FEV1) arttırdığını, fonksiyonel residüel kapasiteyi azalttığını (FRC) göstermişlerdir. Plasmaferez (4-8 değişim) myasthenia gravisli hastaların %45’inde remisyon sağlar ve etkisi 1-2 hafta devam eder. Plasmaferez vital kapasitesi 2 litrenin altında olan myastenik hastalara önerilmiştir. Ayrıca plasmaferezin kullanımı postoperatif dönemde yoğun bakım ünitesinde mekanik ventilasyon süresini kısalttığı gösterilmiştir.

Myasthenia Gravis’de Cerrahi Tedavi
Myastenia gravisli hastaların %15’inde göğüs kemiği (sternum) altında bağışıklık sistemi ile ilgili timus bezinde bir tümör (Timoma) vardır. Timoma tespit edilirse, bu tümörün cerrahi olarak çıkarılması gerekecektir. Eğer timus bezinde tümör yoksa, timus bezinin cerrahi olarak çıkarılması, MG hastalığınız için tedavi edici olabilir. Fakat timektominin iyileştirici etkilerini görmek için birkaç yıl beklemeniz gerekebilir.
Cerrahi yöntemler şunlardır:
1-Açık timektomi
2-Minimal invazif yöntemler
Minimal invazif yöntemlerde daha az kan kaybı, daha az ağrı, daha düşük ölüm oranları ve açık cerrahi ile karşılaştırıldığında daha kısa hastanede kalış süresi söz konusudur.
a-Video yardımlı timektomi
b-Robot destekli timektomi

Yorum Yaz

Yorum Yapabilmek İçin Lütfen Üye Girişi Yapınız.

Forum Köşemiz